Chcesz symbiozy, szykuj się do wojny. Jak miliardy lat walki bakterii i wirusów stworzyły naszą odporność

Czasem największe odkrycia rodzą się zamiast wyjścia do cyrku

Ilia Miecznikow w 1882 roku dokonał wyboru, który być może przyniósł mu Nagrodę Nobla, a nam wiedzę o fagocytozie. W słoneczny dzień postanowił zostać w swoim laboratorium, rezygnując z rodzinnego wyjścia na cyrkowy festyn odbywający się w Mesynie, malowniczym mieście na wschodnim wybrzeżu Sycylii. Jego uwagę pochłaniały larwy rozgwiazdy. To właśnie w nich, pod mikroskopem, jako pierwszy człowiek na Ziemi zaobserwował moment, w którym żarłoczna komórka pochłania i zabija bakterię. Uchwycił niczym fotograf krótką chwilę walki — starcie, w którym mikroby i komórki odpornościowe ćwiczą się od milionów lat. Komórki te nazwał fagocytami, później makrofagami, a sam proces fagocytozą. Dopiero za dekadę świat dowie się o istnieniu wirusów dzięki innemu Rosjaninowi, Dmitrijowi Iwanowskiemu, a wirusy infekujące bakterie opiszą dwadzieścia lat później Brytyjczyk Frederick Twort i Kanadyjczyk Félix d’Hérelle. Świat wzajemnych, misternych interakcji drobnoustrojów tworzących mikrobiomy, organizmów zwierzęcych i naszych układów odpornościowych zaczęliśmy odkrywać dopiero na przełomie XX i XXI wieku. Tymczasem gdzieś w cichych zakamarkach naszych ciał nieustannie toczy się wyścig zbrojeń, który paradoksalnie zapewnia nam pokój, symbiozę i współistnienie. Miecznikow był również jednym z pierwszych badaczy, którzy po epoce odkryć bakterii chorobotwórczych odważyli się zasugerować, że bakterie mogą mieć także korzystny wpływ na nasze życie. Do takiego wniosku doprowadziły go obserwacje diety bułgarskich pasterzy.

Mikrobiom to znacznie więcej niż bakterie

Mikrobiom i mikroflora weszły już do codziennego języka. Kiedy jednak myślimy o nich, skupiamy się tylko na jednym fragmencie tej ogromnej mozaiki — bakteriach — i niemal całkowicie tracimy poczucie skali. Rzadko uświadamiamy sobie, że na nas i w nas żyje więcej jednokomórkowych organizmów nieposiadających naszego genomu niż komórek, które nazwalibyśmy „naszymi” czy „ludzkimi”. Wbrew wcześniejszym wyobrażeniom, nie są to jednak różnice o kilka rzędów wielkości, lecz „zaledwie” około dziesięciu bilionów komórek. A mówimy wyłącznie o bakteriach, zapominając o milionach grzybów, pierwotniaków i wirusów, które codziennie przemierzają nasze organizmy i wystawiają cierpliwość układu odpornościowego na nieustanną próbę.

Prehistoryczna mechanizmy odporności

Jeszcze rzadziej zastanawiamy się nad tym, że interakcje w tym ekosystemie nie zachodzą wyłącznie pomiędzy mikroorganizmami, a nami, zwierzętami. Dotyczą wszystkich aktorów tego biologicznego spektaklu, w którym każdy próbuje przetrwać, ukryć się lub przybrać nową maskę. Szczególnie fascynujące okazują się relacje między bakteriami, a wirusami zdolnymi do ich infekowania — bakteriofagami. W 2013 roku Philip Kranzusch, badając bakterię cholery, zobaczył w niej strukturę przestrzenną białka do złudzenia przypominającego białko chroniące ludzkie komórki przed wirusowymi intruzami. Odkrycie to zszokowało badaczy. Gdyby bowiem analizowane białko rzeczywiście okazało się dalekim kuzynem ludzkiego odpowiednika, oznaczałoby to, że mechanizmy odpornościowe chroniące komórki przed wirusami są znacznie starsze, niż przypuszczaliśmy. Co więcej, mogłyby należeć do pierwszych wspólnych cząsteczek ochronnych, zarówno dla bakteryjnych prokariontów — komórek pozbawionych jądra — jak i dla nas, eukariotycznych zwierząt. W ciągu ostatnich dekad poznaliśmy już setki biochemicznych mechanizmów chroniących bakterie przed wirusami. Dzięki nim bakterie wykrywają wirusy próbujące wedrzeć się do komórki, wysyłają sygnały alarmowe i eliminują zakażone komórki z populacji. Podobne założenia odnajdujemy w odporności roślin i zwierząt: wykryć zagrożenie, wszcząć alarm, wyeliminować intruza. Dokładnie tak działa nasz układ odporności wrodzonej. To on sprawia, że nawet komórki odpornościowe noworodka, który nie zdążył jeszcze rozwinąć pamięci immunologicznej, potrafią rozpoznać obcą bakterię lub wirusa i rozpocząć reakcję obronną. Trzon tej odpowiedzi stanowią komórki zdolne do fagocytozy, dokładnie te same, które Miecznikow zobaczył pod mikroskopem w larwach rozgwiazdy. Należą do nich makrofagi i granulocyty, wyspecjalizowane krwinki białe naszej krwi. To żarłoczne komórki, które po rozpoznaniu bakterii lub własnej komórki zakażonej wirusem dążą do jej eliminacji poprzez chemiczne unicestwienie i pochłonięcie do własnego wnętrza.

Sirtuiny – pradawne strażniczki komórkowego porządku

Do tych starożytnych białek, których sekwencje kodujące odnajdujemy u bakterii, drożdży, nicieni, muszek owocowych i ludzi, należą sirtuiny. Za tą intrygującą nazwą kryją się pradawne białka, które biorą udział w rozległych procesach metabolicznych zachodzących w komórkach. Pierwsze białko z tej grupy odkryto u drożdży w 1984 roku i nazwano je Sirt2 — od angielskiego silent mating-type information regulation 2. Dziś wiemy już, że poprzez regulowanie ekspresji innych genów, a więc procesu przepisywania informacji zapisanej w DNA na język białek, sirtuiny wpływają na starzenie się komórek, ich śmierć, ochronę przed stresem oraz funkcjonowanie układu odpornościowego. Jedną z najlepiej poznanych sirtuin jest SIRT1, regulująca aktywność jednego z głównych „włączników” zapalenia — czynnika transkrypcyjnego NF-κB. Za tym tajemniczym skrótem kryje się czynnik jądrowy kappa-B, centralny element komórkowego systemu sterowania odpowiedzią obronną. Poprzez jego wyciszenie SIRT1 ogranicza stan zapalny i chroni komórki oraz tkanki przed uszkodzeniem podczas walki z infekcją. Regulując metabolizm, sirtuiny decydują o tym, czy komórki będą bardziej agresywne i prozapalne, czy też spokojniejsze, nastawione na naprawę i regenerację.

Czemu winogrona pomagają nam sterować odpornością?

Jako ludzie próbujemy dziś ujarzmić ten prehistoryczny mechanizm i wykorzystać go w służbie współczesnej medycyny. Naszym niespodziewanym sojusznikiem okazały się czerwone winogrona. To właśnie z nich wyizolowano resweratrol — naturalny polifenol o działaniu przeciwzapalnym i przeciwutleniającym, zdolny do aktywacji SIRT1. Problem polega jednak na tym, że substancja ta słabo się wchłania i nie jest efektywnie rozprowadzana po organizmie, a badania kliniczne nie potwierdziły jednoznacznie jej ukierunkowanego efektu terapeutycznego. Nieco lepsze właściwości wykazują syntetyczne pochodne powstające w laboratoriach, lecz i one przynoszą ograniczone efekty. Skoro więc nie zawsze udaje się wykorzystać sirtuiny do pobudzania procesów ochronnych, naukowcy próbują także opracowywać leki hamujące ich działanie. Badania w tym zakresie dotyczą ich potencjalnego zastosowania w leczeniu endometriozy, chorób zapalnych czy nowotworów. Dużym zaskoczeniem okazał się również inny członek tej rodziny — SIRT6. Jego aktywacja może potencjalnie przynosić korzyści w leczeniu depresji i schizofrenii poprzez wpływ na metabolizm oraz procesy zapalne zachodzące w mózgu. Być może więc, jeśli nie doczekamy się rewolucji w immunologii czy onkologii, przełom związany z sirtuinami nadejdzie właśnie w psychiatrii.

Białka, które pamiętają nie tylko dinozaury, ale początki życia

Sirtuiny pokazują, jak niezwykle konserwatywne ewolucyjnie potrafią być niektóre białka. Zachowują podobieństwo nie tylko w budowie, lecz także w funkcji, mimo że występują u tak odległych ewolucyjnie organizmów jak archeony, grzyby, rośliny, owady, szkarłupnie i ludzie. Do swojego działania potrzebują energii, dlatego okazały się świetnymi detektorami głodu i elementami systemu alarmowego reagującego na stres metaboliczny. U drożdży wykazano, że aktywacja genu Sirt2 wydłuża życie komórek. Podobne efekty obserwowano później u nicieni i muszek owocowych. SIRT3 wspiera naprawę mitochondriów, SIRT6 reperuje DNA, stabilizuje chromosomy i reguluje gospodarkę glukozą. Część badaczy ukazuje nam jeszcze jedną fascynującą właściwość, aktywacja sirtuin może spowalniać biologiczne procesy starzenia. Niemal pewne jest natomiast to, że wysiłek fizyczny, ograniczenie kalorii oraz post przerywany – regularne okresy jedzenia i niejedzenia, zwiększają aktywność genów kodujących te pradawne białka.

Wojna, która stworzyła symbiozę

Kiedy Ilia Miecznikow obserwował komórki pochłaniające obce drobiny i opisywał zjawisko fagocytozy, nie mógł jeszcze wiedzieć, że odporność organizmu jest jedynie fragmentem znacznie starszej historii – historii miliardów lat walk między bakteriami i wirusami, w której my, zwierzęta pojawiamy się stosunkowo późno. To właśnie bakteriofagi wymusiły powstanie pierwszych systemów obronnych, z których część przetrwała do dziś w postaci białek – sirtuin. Stoimy dziś przed perspektywą biologicznej unifikacji myślenia o życiu. Wiemy już, że królestwa organizmów nie istnieją obok siebie — tworzą raczej kontinuum wzajemnych zależności. Teoria endosymbiozy pokazuje nam, że organella naszych komórek były kiedyś niezależnymi mikroorganizmami, które weszły w trwały sojusz z innymi komórkami, sojusz domeny Archaea z domeną Bacteria, dając początek organizmom eukariotycznym — od drożdży po ludzi. Na przełomie XX i XXI wieku zaczęliśmy odkrywać złożoną sieć relacji między naszymi wielokomórkowymi organizmami a symbiotycznymi bakteriami pokrywającymi skórę, przewód pokarmowy, drogi oddechowe i rozrodcze niewidzialną pajęczyną mikrobiomów. Mikroorganizmy odnajdujemy dziś nawet tam, gdzie jeszcze niedawno spodziewaliśmy się sterylności — we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym czy wodach płodowych. Nosimy w sobie prastare mitochondrialne archeony, mamy na sobie i w sobie dziesiątki bilionów bakterii. Pozostaje więc pytanie: czy to my mamy je, czy może one mają nas? Czy w obliczu symbiozy, której sami jesteśmy wytworem, to rozróżnienie ma jeszcze sens? To właśnie dzięki tej pradawnej symbiozie, Ilia Miecznikow mógł opisać fenomen fagocytozy — uniwersalny dla niemal wszystkich eukariontów, od jednokomórkowych ameb po ludzi.

Tomasz Hutsch